আফগান সৈন্যরা হুমায়ুনের চোখের সামনেই তার তোপখানা লুট করছিল। হুমায়ুনের সামনে পালানো ছাড়া উপায় ছিলো না। তার নজরে পড়ে এক বুড়ো হাতি, যেটা একসময় তার বাবার কাছে ছিল। ওই হাতিতে চেপেই তিনি পালানোর চেষ্টা করেন। সেদিন হুমায়ুনের সঙ্গে ১৭ হাজার সৈনিক লড়াই করেছিল, কিন্তু যখন তিনি পালিয়ে যাচ্ছেন, তখন তিনি একেবারে একা। মাথায় না ছিল পাগড়ি, পায়ে না ছিল জুতো। এই পরাজয়ের পর বাবরের প্রতিষ্ঠিত মুঘল সাম্রাজ্যের সাময়িক অবসান ঘটে। আফগানরা ফিরে পায় হারানো ক্ষমতা। শের খান হয়ে যান শেরশাহ, প্রতিষ্ঠিত হয় সূরী সাম্রাজ্য।

পরাজিত হুমায়ুন কোনো রকমে প্রাণ হাতে নিয়ে লাহোরে আশ্রয় নিতে চাইলেন। সেখান থেকে তিনি শেরশাহকে বার্তা পাঠালেন- আমি আপনার জন্য গোটা হিন্দুস্তান ছেড়ে দিয়েছি। কিন্তু আমাকে অন্তত লাহোরে থাকতে দিন। শেরশাহের জবাব ছিল- আমি তোমার জন্য কাবুল ছেড়ে রেখেছি। তুমি সেখানে চলে যাচ্ছ না কেন? হুমায়ুন তবুও থাকতে চেয়েছিলেন লাহোরে। কিন্তু সৎভাই মির্জা কামরানের ভয়ে সেখান থেকে পালাতে হলো। তারপর অমরকোটের রাজা রানা বীরশালের আতিথ্যে কিছুদিন অবস্থান করেন। পরাজিত ও নির্বাসিত হুমায়ুন আশ্রয়ের সন্ধানে দেশ-দেশান্তরে ঘুরে বেড়ান। স্ত্রী হামিদাবানুকে নিয়ে পারস্য অভিমুখে যাত্রাকালে, রাজস্থানের অমরকোটে ২৩ নভেম্বর, ১৫৪২ সালে তার পুত্র আকবর জন্মলাভ করেন।

পারস্যে সাফাভি সাম্রাজ্যের শাহেনশাহ তাহমাসপের দরবারে তিনি আশ্রয় লাভ করেন এবং ১৫৪০ খ্রিস্টাব্দ থেকে ১৫৫৫ খ্রিস্টাব্দ পর্যন্ত সেখানেই অবস্থান করেন। নিজের অদূরদর্শিতা, ভাইদের বিশ্বাসঘাতকতা এবং যথার্থ ও সুনির্দিষ্ট পরিকল্পনার অভাব সম্রাটকে পরাজিত ও নির্বাসিত দশায় নিয়ে যায়।

পারস্যের সম্রাট হুমায়ুনকে আন্তরিকভাবে গ্রহণ করেন। কামরানের প্ররোচণার বিপরীতে সেনাসহায়তা দিয়ে কাবুল ও কান্দাহার পুনরুদ্ধারে হুমায়ুনকে সাহায্য করেন। ১৫৫৩ সালের নভেম্বর মাসে যখন হুমায়ুন কাবুল থেকে ভারতের উদ্দেশ্য রওনা হলেন, তখন তার কাছে মাত্র হাজার তিনেক সৈন্য। ভারতে প্রবেশের আগে যখন তিনি সিন্ধু নদ পাড়ি দিচ্ছেন, তখন ১৫৫৪ সালের ডিসেম্বর। সুরি বংশের ঐক্য ভেঙে পড়েছে। সালতানাতের দাবিদার তিনজন। হুমায়ুনের পুত্র আকবরের বয়স তখন ১২ বছর। হুমায়ুন বিরোধী হিন্দাল হুমায়ুনের পক্ষ নিয়েছেন। সেনাপতি বৈরাম বেগ ওরফে বৈরাম খার নেতৃত্বে শত্রুতায় লিপ্ত অন্য ভাইদের বিরুদ্ধে জয়ী হলেন হুমায়ুন।

হুমায়ুন যখন ১৫৫৫ সালের ২৪ ফেব্রুয়ারি লাহোরে প্রবেশ করছেন, তখন তাকে কোনও বাধার সম্মুখীন হতে হয়নি।
তারপর সরহিন্দে সিকান্দার শূর-এর নেতৃত্বাধীন আফগান বাহিনীকে পরাজিত করেন তিনি। সরহিন্দের লড়াইতে আকবর একটা সেনাদলের নেতৃত্বও দিলেন। সিকান্দার সুরি লড়াইয়ের ময়দান থেকে পালিয়ে পাঞ্জাবের জঙ্গলে আশ্রয় নিলেন। ২৩ জুলাই, ১৫৫৫, দিল্লিতে প্রবেশ করলেন হুমায়ুন। আগ্রাও পুনর্দখল হলো দ্রুতই। হুমায়ুন ততক্ষণে রোগের তীব্রতায় কাহিল। সাম্রাজ্যকে সংহত করা ও সাম্রাজ্যসীমা বৃদ্ধির জন্য দীর্ঘ সময় তিনি পাননি।
১৫৫৬ খ্রিস্টাব্দের ২৭ জানুয়ারি দিল্লিতে মৃত্যু হয় তাঁর। এর কয়েক দিন আগে গ্রন্থাগারের সিঁড়ি থেকে পড়ে যান তিনি। আহত হন ভয়ানকভাবে। সম্রাটের বোন গুলবদন বেগম লেখেন, দিনটা ছিল ২৪ জানুয়ারি, ১৫৫৬। ছাদের উপরে লাল পাথরে তৈরি লাইব্রেরিতে সদ্য হজ্জ থেকে ফিরে আসা হাজীদের সাক্ষাত দিলেন সম্রাট। ওই দলের সঙ্গে সাক্ষাতের পরে রাজকীয় জ্যোতির্বিদকে ডেকে পাঠলেন তিনি। সেদিন খুব ঠান্ডা ছিল, জোরে হাওয়াও বইছিল। হুমায়ুন ছাদ থেকে নামতে শুরু করেন। হঠাৎ মসজিদ থেকে আজানের আওয়াজ আসে। সেটা শুনেই ধার্মিক হুমায়ুন সিঁড়িতেই সিজদা করার জন্য একটু ঝুঁকতে গিয়েছিলেন, আর তখনই তার পোশাকে পা জড়িয়ে যায়। সম্রাট হুমায়ুন সিঁড়ি থেকে গড়িয়ে পড়তে থাকেন। তার সহচররা ধরার চেষ্টা করেছিল, কিন্তু সম্রাট ততক্ষণে গড়িয়ে পড়েছেন অনেকগুলো সিঁড়ি। তারা তাড়াতাড়ি নিচে নেমে দেখে সম্রাট মাটিতে পড়ে আছেন। মাথায় গভীর আঘাত পেয়েছিলেন সম্রাট। আর তার ডান কান থেকে রক্ত বের হচ্ছিল। তারপর তিনি আর চোখ মেলে তাকাননি। তিন দিন পরে মৃত্যু হয় সম্রাটের।